Tehran University Medical Journal

fa فاکتور نکروزدهنده تومور آلفا و راهکارهای مهار آن: مقاله مروری Tumor necrosis factor-alpha and its inhibition strategies: review article مقاله مروري Review Article فاکتور نکروزدهنده‌ی تومور-آلفا (TNF-α) یک سایتوکین پیش‌التهابی است که در انواع مختلفی از سلول‌های خون‌ساز و غیرخون‌ساز و بدخیم تولید می‌شود که این سلول‌ها به‌طور عمده شامل ماکروفاژها، لنفوسیت‌های T، لنفوسیت‌های B، سلول‌های کشنده طبیعی، نوتروفیل‌ها، آستروسیت‌ها، سلول‌های اندوتلیال، سلول‌های ماهیچه‌ی صاف می‌باشند ولی به‌طور عمده توسط ماکروفاژهای فعال‌شده تولید می‌شوند. به‌طور کلی، TNF-α سیستم‌های کنترلی درگیر در تکثیر سلولی، تمایززایی، التهاب، مرگ و تنظیم ایمنی را فعال می‌کند. اگرچه سطح طبیعی TNF-α برای تنظیم پاسخ‌های ایمنی بسیار مهم است، اما تداوم واکنش ایمنی که در اثر تولید نابه‌جا و بیش از حد آن ایجاد می‌شود می‌تواند سبب بعضی از بیماری‌های التهابی یا خودایمنی شود. بنابراین خنثی‌سازی آن و یا بلوکه‌کردن گیرنده‌های آن با استفاده از مهارکننده‌های آن می‌تواند یک استراتژی درمانی موثر در کنترل و درمان چنین بیماری‌هایی باشد. برای مهار TNF-α از چندین روش استفاده می‌شود، از جمله تولید آنتی‌بادی‌های کایمریک و یا به‌طور کامل انسانی، گیرنده‌های آن که محلول در خون هستند، مولکول‌های کوچک ضد TNF-α که باعث مسدود شدن مسیرهای بیوسنتز mRNA‌های سنتز‌کننده‌ی آن می‌شوند و یا مانع از پیام‌رسانی می‌شوند که در تولید آن درگیر است، همچنین می‌توانند ترجمه mRNA مولکول TNF-α یا پردازش پس از ترجمه‌ی آن را مهار کنند و یا مانع از برهمکنش آن با گیرنده آن شوند. بنابراین هدف قراردادن TNF-α با استفاده از مهارکننده‌های آن می‌تواند یک استراتژی درمانی موثر در کنترل و درمان چنین بیماری‌هایی باشد. در این مطالعه مروری، ساختار و ویژگی فاکتور نکروزدهنده‌ی تومور-آلفا و گیرنده‌های مرتبط با آن، نحوه سیگنالینگ آن در ارتباط با بیماری‌های مختلف و نیز راهکارهای مهار آن مورد بررسی قرار گرفته است.   Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) is a pro-inflammatory cytokine produced by a variety of cells, including hematopoietic and non-hematopoietic cells, malignant cells, macrophages, B lymphocytes, T lymphocytes, natural killer cells, neutrophils, astrocytes, endothelial cells, and smooth muscle cells. TNF-α is a homo-trimeric molecular whose individual subunits are composed of antiparallel beta-sheets, forming a regular triangular prism shape. TNF-α binds to three receptor molecules through its receptor-binding sites, which are at the base of its pyramid structure. Biological responses to TNF-α are mediated through two different receptors: TNFR1 and TNFR2. These receptors are transmembrane glycoproteins with extracellular domains containing multiple cysteine-rich repeats that are structurally and functionally homologous, and the intracellular domains that are discrete and transduce their signals through both overlapping and distinct pathways. However, though TNF-α was initially discovered as an anti-tumor agent, it has been revealed that TNF-α and other ligands of this family are involved in some diseases like cancer, neurological, pulmonary, cardiovascular and autoimmune diseases and metabolic disorders. In general, TNF-α activates the control systems involved in cell proliferation, differentiation, inflammation and cell death, and the regulation of immune system. Although a normal level of TNF-α is very important for the regulation of immune responses, the persistence of the immune response as a result of inappropriate and excessive production of TNF-α can cause some inflammatory or autoimmune diseases. Accordingly, either neutralization TNF-α or blockade of its receptors using TNF-α inhibitors can be an effective therapeutic strategy to prevent or treat such inflammatory diseases. Several methods have been used to inhibit TNF-α, including the production of chimeric or fully human antibodies, soluble TNF-α receptors, or anti-TNF-α small molecules. The two previous agents are mostly capable of inhibiting the binding of TNF-α to its associated receptors, while anti-TNF-α small molecules, in addition to the above, inhibit the biosynthesis of TNF-α by blocking TNF-α mRNA biosynthesis, through the inhibition of its post-translational processing, or by blocking TNF-α receptors. Therefore, in this review article, we discuss the structure and characteristics of TNF-α and its related receptors: TNF-α signaling, TNF-α-mediated inflammatory diseases as well as TNF-α inhibition strategies. مقالات مروری, فاکتور نکروزدهنده تومور آلفا, التهاب, مهارکننده inflammation, inhibition agents, review, tumor necrosis factor-alpha 159 171 http://tumj.tums.ac.ir/browse.php?a_code=A-10-25-5572&slc_lang=fa&sid=1 Davoud Farajzadeh داود فرج‌زاده farajzadeh@azaruniv.ac.ir Yes Department of of Cellular and Molecular Biology, Faculty of Basic Sciences, Azarbaijan Shahid Madani University, Tabriz, Iran. گروه زیست‌شناسی سلولی و مولکولی، دانشکده علوم پایه، دانشگاه شهیدمدنی آذربایجان، تبریز، ایران. Sedigheh Karimi-Gharigh صدیقه کریمی‌قریق No Department of of Cellular and Molecular Biology, Faculty of Basic Sciences, Azarbaijan Shahid Madani University, Tabriz, Iran. گروه زیست‌شناسی سلولی و مولکولی، دانشکده علوم پایه، دانشگاه شهیدمدنی آذربایجان، تبریز، ایران. Siavoush Dastmalchi سیاوش دستمالچی No Biotechnology Research Center, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Iran. مرکز تحقیقات بیوتکنولوژی، دانشگاه علوم پزشکی تبریز، تبریز، ایران.